何谓先导化合物？先导化合物发现的途径有哪些？

何谓先导化合物？先导化合物发现的途径有哪些？

先导化合物是通过各种途径和手段得到的具有某种生物活性和化学结构的化合物，可以通过化合物活性筛选获得。

通过优化药用减少毒性和副作用可以使其转变为一种新药的化合物。一旦通过基因组学和药理学方法发现和证实了一个有用的治疗靶子，识别先导化合物是新药开发的第一步。一般的，很多潜在化合物被筛选，大量紧密结合物被识别。

这些化合物然后经过一轮又一轮地增加严格性的筛选来决定它们是否适合于先导药物优化。一旦掌握了很多先导物，接下来就进入优化阶段，这需要做三件事：应用药物化学提高先导物对靶子的专一性；优化化合物的药物动力性能和生物可利用率；在动物身上进行化合物的临床前的试验。

扩展资料

先导化合物筛选

1、通过大范围，多品种的随机筛选发现先导化合物

运用自动化技术在几天内可以对成千上万的样品进行筛选。当对于生物靶点结合方式和作用机制知之甚少时，这一方法是最适用的，这一情况会随着人类基因组测序工作的进展而更加普遍。

2、通过主题库的筛选发现先导化合物

由天然产物、有特殊活性的结构骨架或蛋白质表面片段及其类似物组成的主题库是与靶点的生物功能有关的化合物库，例如:作为受体激动剂或拮抗剂的肽类似物、按照酶的作用机制分类的酶抑制剂等。

3、基于已有知识进行的集中筛选发现先导化合物

这一方法中, 已知了一些底物或活性化合物, 它们缺乏发展成为先导化合物应具备的某些性质，化合物库的建立通常是基于这些化合物的结构进行设计的，再通过平行合成方法制备出每一个化合物，很快扩充结构和药效关系数据, 以提高药效和选择性。

参考资料来源：百度百科――先导化合物

定 义1：指通过生物测定，从众多的候选化合物中发现和选定的具有某种药物活性的新化合物，一般具有新颖的化学结构，并有衍生化和改变结构发展潜力，可用作研究模型，经过结构优化，开发出受专利保护的新药品种。 定 义2：有独特结构且具有一定生物活性的化合物。导化合物发现的方法和途径一、从天然产物活性成分中发现先导化合物。 ①植物来源，如解痉药阿托品是从茄科植物颠茄、曼陀罗及莨菪等中分离提取的生物碱。 ②微生物来源，如青霉素 ③动物来源，如替普罗肽是从巴西毒蛇的毒液中分离出来的，具有降压作用。 ④海洋药物来源，如Eleutherobin是从海洋柳珊瑚中得到的，具有抑制细胞微管蛋白聚合作用。 二、通过分子生物学途径发现先导化合物如在组胺的基础上发展的H1受体拮抗剂和H2受体拮抗剂。 三、通过随机机遇发现先导化合物如青霉素、β受体阻断剂 四、从代谢产物中发现先导化合物如由偶氮化合物磺胺米柯定发现磺胺类药物，阿司咪唑进一步发现诺阿司咪唑 五、从临床药物的副作用或者老药新用途中发现由异丙嗪发现吩噻嗪类抗精神病药物 六、从药物合成的中间体发现先导化合物

先导化合物是指在药效、选择性、药代动力学性质、理化性质和新颖性等方面表现良好，通过改造有望发展成为药物的化合物。

其主要发现途径如下：

1、随机发现（偶然发现）

比如青霉素、普萘洛尔

2、从天然化合物的活性成分中获得

比如青蒿素、紫杉醇

3、以现有突破性药物作为先导

4、以体内内源型活性物资作为先导化合物

5、从药物代谢产物中寻找

6、从药物合成中间体发现

中间体与目标产物存在结构上的相似性，经过筛选也可以称为先导化合物

7、老药新用

许多药物在临床应用过程中，表现出对某些疾病的非预期的作用，从而发现了新的适应症。

8、组合化学和高通量筛选

9、基于生物大分子结构设计而得

通常采用计算机辅助药物设计方法基于“锁钥原理”进行。

牛吃恩诺沙星以后跛行

你好：

禽霍乱

禽霍乱是一种侵害家禽和野禽的接触性疾病，又名禽巴氏杆菌病、禽出血性败血症。本病常呈现败血性症状，发病率和亡率很高，但也常出现慢性或良性经过。

一、病原学

多杀性巴氏杆菌（Pasteurella multocida）是两端钝圆，中央微凸的短杆菌，长1～1.5um，宽0.3～0.6um，不形成芽胞，也无运动性。普通染料都可着色，革兰氏染色阴性。病料组织或体液涂片用瑞氏、姬姆萨氏法或美蓝染色镜检，见菌体多呈卵圆形，两端着色深，中央部分着色较浅，很象并列的两个球菌，所以又叫两极杆菌。用培养物所作的涂片，两极着色则不那么明显。用印度墨汁等染料染色时，可看到清晰的荚膜。新分离的细菌荚膜宽厚，经过人工培养而发生变异的弱毒菌，则荚膜狭窄而且不完全。

本菌为需氧兼性厌氧菌，普通培养基上均可生长，但不繁茂，如添加少许血液或血清则生长良好。本菌生长于普通肉汤中，初均匀混浊，以后形成粘性沉淀和菲薄的附壁的菌膜。在血琼脂上长出灰白、湿润而粘稠的菌落。在普通琼脂上形成细小透明的露滴状菌落。明胶穿刺培养，沿穿刺孔呈线状生长，上粗下细。本菌在加血清和血红蛋白培养基上37℃培养18～24h，45度折射光线下检查，菌落呈明显的荧光反应。荧光呈蓝绿色而带金光，边缘有狭窄的红黄光带的称为Fg型，对猪、牛等家畜是强毒菌，对鸡等禽类毒力弱。荧光桔红而带金色，边缘有乳白光带的称为Fo型，它的菌落大，有水样的湿润感，略带乳白色，不及Fg型透明。Fo型对鸡等禽类是强毒菌，而对猪、牛、羊家畜的毒力则很微弱。Fg和Fo型可以发生相互转变。还有一种无荧光也无毒力的Nf型。

本菌对物理和化学因素的抵抗力比较低。在培养基上保存时，至少每月移植2次。在自然干燥的情况下，很快亡。在37℃保存的血液、猪肉及肝、脾中，分别于6个月、7d及15d亡。在浅层的土壤中可存活7～8d，粪便中可活14d。普通消毒药常用浓度对本菌都有良好的消毒力：1％石炭酸、1％漂白粉、5％石灰乳、0.02％升汞液数分钟至十数分钟亡。日光对本菌有强烈的杀菌作用，薄菌层暴露阳光10min即被杀。热对本菌的杀菌力很强，马丁肉汤24h培养物加热60℃1min即。

二、流行病学

本病对各种家禽，如鸡、鸭、鹅、火鸡等都有易感性，但鹅易感性较差，各种野禽也易感。禽霍乱造成鸡的亡损失通常发生于产蛋鸡群，因这种年龄的鸡较幼龄鸡更为易感。16周龄以下的鸡一般具有较强的抵抗力。但临床也曾发现10d发病的鸡群。自然感染鸡的亡率通常是0～20％或更高，经常发生产蛋下降和持续性局部感染。断料、断水或突然改变饲料，都可使鸡对禽霍乱的易感性提高。

禽霍乱怎样传入鸡群，常常是不能确定的。慢性感染禽被认为是传染的主要来源。细菌经蛋传播很少发生。大多数农畜都可能是多杀性巴氏杆菌的带菌者，污染的笼子、饲槽等都可能传播病原。多杀性巴氏杆菌在禽群中的传播主要是通过病禽口腔、鼻腔和眼结膜的分泌物进行的，这些分泌物污染了环境，特别是饲料和饮水。粪便中很少含有活的多杀性巴氏杆菌。

三、临床症状

自然感染的潜伏期一般为2～9d，有时在引进病鸡后48h内也会突然爆发病例。人工感染通常在24～48h发病。由于家禽的机体抵抗力和病菌的致病力强弱不同，所表现的病状亦有差异。一般分为最急性、急性和慢性三种病型。

最急性型：常见于流行初期，以产蛋高的鸡最常见。病鸡无前驱症状，晚间一切正常，吃得很饱，次日发病在鸡舍内。

急性型：此型最为常见，病鸡主要表现为精神沉郁，羽毛松乱，缩颈闭眼，头缩在翅下，不愿走动，离群呆立。病鸡常有腹泻，排出黄色、灰白色或绿色的稀粪。体温升高到43～44℃，减食或不食，渴欲增加。呼吸困难，口、鼻分泌物增加。鸡冠和肉髯变青紫色，有的病鸡肉髯肿胀，有热痛感。产蛋鸡停止产蛋。最后发生衰竭，昏迷而亡，病程短的约半天，长的1～3d。

慢性型：由急性不转变而来，多见于流行后期。以慢性肺炎、慢性呼吸道炎和慢性胃肠炎较多见。病鸡鼻孔有粘性分泌物流出，鼻窦肿大，喉头积有分泌物而影响呼吸。经常腹泻。病鸡消瘦，精神萎顿，冠苍白。有些病鸡一侧或两侧肉髯显著肿大，随后可能有脓性干酪样物质，或干结、坏、脱落。有的病鸡有关节炎，常局限于脚或翼关节和腱鞘处，表现为关节肿大、疼痛、脚趾麻痹，因而发生跛行。病程可拖至一个月以上，但生长发育和产蛋长期不能恢复。

鸭发生急性霍乱的症状与鸡基本相似，常以病程短促的急性型为主。病鸭精神萎顿，不愿下水游泳，即使下水，行动缓慢，常落于鸭群的后面或独蹲一隅，闭目瞌睡。羽毛松乱，两翅下垂，缩头弯颈，食欲减少或不食，渴欲增加，嗉囊内积食不化。口和鼻有粘液流出，呼吸困难，常张口呼吸，并常常摇头，企图排出积在喉头的粘液，故有“摇头瘟”之称，病鸭排出腥臭的白色或铜绿色稀粪，有的粪便混有血液。有的病鸭发生气囊炎。病程稍长者可见局部关节肿胀，病鸭发生跛行或完全不能行走，还有见到掌部肿如核桃大，切开见有脓性和干酪样坏。

成年鹅的症状与鸭相似，仔鹅发病和亡较成年鹅严重，常以急性为主，精神萎顿，食欲废绝，拉稀，喉头有粘稠的分泌物。喙和蹼发紫，翻开眼结膜有出血斑点，病程1～2d即归于亡。

四、病理变化

最急性型亡的病鸡无特殊病变，有时只能看见心外膜有少许出血点。

急性病例病变较为特征，病鸡的腹膜、皮下组织及腹部脂肪常见小点出血。心包变厚，心包内积有多量不透明淡黄色液体，有的含纤维素絮状液体，心外膜、心冠脂肪出血尤为明显。肺有充血或出血点。肝脏的病变具有特征性，肝稍肿，质变脆，呈棕色或黄棕色。肝表面散布有许多灰白色、针头大的坏点。脾脏一般不见明显变化，或稍微肿大，质地较柔软。肌胃出血显著，肠道尤其是十二指肠呈卡他性和出血性肠炎，肠内容物含有血液。

慢性型因侵害的器官不同而有差异。当呼吸道症状为主时，见到鼻腔和鼻窦内有多量粘性分泌物，某些病例见肺硬变。局限于关节炎和腱鞘炎的病例，主要见关节肿大变形，有炎性渗出物和干酪样坏。公鸡的肉髯肿大，内有干酪样的渗出物，母鸡的卵巢明显出血，有时卵泡变形，似半煮熟样。

鸭的病理变化与鸡基本相似，于禽霍乱的鸭在心包内充满透明橙黄色渗出物，心包膜、心冠脂肪有出血斑。肺呈多发性肺炎，间有气肿和出血。鼻腔粘膜充血或出血。肝略肿大，表现有针尖状出血点和灰白色坏点。肠道以小肠前段和大肠粘膜充血和出血最严重；小肠后段和盲肠较轻。雏鸭为多发性关节炎，主要可见关节面粗糙，附着黄色的干酪样物质或红色的肉芽组织。关节囊增厚，内含有红色浆液或灰黄色、混浊的粘稠液体。肝脏发生脂肪变性和局部坏。

五、诊断

根据病鸡流行病学、剖检特征、临床症状可以初步诊断，确诊须由实验室诊断。取病鸡血涂片，肝脾触片经美兰、瑞氏或姬姆萨染色，如见到大量两极浓染的短小杆菌，有助于诊断。进一步的诊断须经细菌的分离培养及生化反应。

六、防制

加强鸡群的饲养管理，平时严格执行鸡场兽医卫生防疫措施，以栋舍为单位采取全进全出的饲养制度，预防本病的发生是完全有可能的。一般从未发生本病的鸡场不进行疫苗接种。

鸡群发病应立即采取治疗措施，有条件的地方应通过药敏试验选择有效药物全群给药。磺胺类药物、氯霉素、红霉素、庆大霉素、环丙沙星、恩诺沙星、喹乙醇均有较好的疗效。在治疗过程中，剂量要足，疗程合理，当鸡只亡明显减少后，再继续投药2～3d以巩固疗效防止复发。

对常发地区或鸡场，药物治疗效果日渐降低，本病很难得到有效地控制，可考虑应用疫苗进行预防，由于疫苗免疫期短，防治效果不十分理想。在有条件的地方可在本场分离细菌，经鉴定合格后，制作自家灭活苗，定期对鸡群进行注射，经实践证明通过1～2年的免疫，本病可得到有效控制。现国内有较好的禽霍乱蜂胶灭活疫苗，安全可靠，可在0℃下保存二年，易于注射，不影响产蛋，无毒副作用，可有效防制该病。

补充：

l 预防为主

加强饲养管理，改善不良外界卫生环境，提高禽体的抗病力。

2 药物防制

2.1 氟喹诺酮类药物

据近两年对禽霍乱病原菌做药敏试验，此类药均属高敏药物，且价格不高，饮水、拌料、注射均宜，副作用小，安全性高，成本较低，一般可作为首选药物，但此药尚属新兽药之类，应多注意长期使用情况。

2.2 磺胺类药物

属于传统使用的防制禽霍乱病的药物，系抑菌药物，以磺胺嘧啶、磺胺二甲基嘧啶效果较好，一般按400～500mg/kg混合于饲料中应用效果良好且使用方便，尤其与三甲氧苄胺嘧啶（TMP）混合使用效果明显增加，如复方新诺明。磺胺类药易产生抗药性，且应用时间较长时对禽体，尤其是泌尿系统产生明显毒害作用。对产蛋鸡用3无后可明显引起产蛋下降。

2.3 青霉素与链霉素

两者混合使用效果极好。常用于急性发病或潜伏期暴发之前阶段，可迅速控制病情和减少亡。采用肌肉注射途径，可使血药浓度很快达到有效浓度，用量各为5～10万单位／千克体重，每天两次。鸡对链霉素敏感，用量过大或使用时间过长会出现严重毒性反应。

2.4 喹乙醇

此为价格低廉，效果尚好的药物，曾广泛用于禽霍乱病的防治，许多防治禽霍乱的中草药制剂中加有此药物，或以此药物做为主效成分。但是，喹乙醇主要是做促生长的添加剂使用，而不是典型的治疗药物，且鸡对其甚为敏感（鸭耐受性较强），国内曾发生多起鸡隆乙醇中毒事件。据《中国兽药典》规定，喹乙醇混饲浓度为25～35mg/kg，一般不推荐内服做治疗用。

3 疫苗免疫

自从1880年巴斯德从鸡肉汤中分离出纯巴氏杆菌病原体，并使细菌毒力减弱用于免疫以来，国内外许多科学工作者在禽霍乱菌苗的研制方面做了大量工作，总的可分为弱毒活菌苗及灭活菌苗两大类。

3.1 禽霍乱弱毒活菌苗

是我国研究禽弱毒菌苗最多的一类，80年代达到了研制禽霍乱弱毒菌苗的高峰期，但是，由于禽霍乱巴氏杆菌本身复杂的抗原结构和易变异等固有的问题，至今尚未获得理想禽霍乱弱毒苗。禽霍乱菌苗免疫期短，并不属于菌苗的质量问题，这是此病的一个特点，对禽霍乱强毒耐过鸡进行免疫测定，免疫期也只有三个月左右（李维义，1987）。现有的禽霍乱弱毒菌兹主要存在有程度不同的免疫期偏短（2～3个月）、免疫保护力偏低（50％～75％）、局部及全身的反应偏大，不仅造成减食和严重产蛋下降，还会造成一些亡，以及菌株遗传不够稳定等关键性技术问题。但是，由于弱毒菌苗成本低，使用方便，可不考虑血清型等优势，在某些发病地区仍然使用。如研制使用年代较长、使用较多的有731禽霍乱弱毒菌苗、G190E40禽霍乱弱毒菌苗和833禽霍乱弱毒菌苗等。这些年来，江苏省家禽科学研究所研制的水禽口服用禽霍乱1010弱毒菌苗，对水禽的禽霍乱免疫取得了可喜的成绩，它的口服投苗途径在一定程度上解决了禽霍乱弱毒苗的一些缺点及水禽不宜逐只捕捉注苗的问题，同时口服苗免疫效果优于注射途径，这可能是禽霍乱免疫是粘膜免疫系统（分泌免疫系统）的作用，是SIgA起主要作用的缘故，如结合第二次投苗其保护期最少可达八个月。

在使用禽霍乱弱毒菌苗时还注意：禽霍乱弱毒苗苗只能用于发生禽霍乱的疫区，非疫区不要使用。禽霍乱弱毒菌苗对同一荚膜型的不同菌体型菌株引起的发病，免疫也获得交叉保护，而灭活菌苗则无此优点。在使用弱毒菌苗的同时及以后的几天内，不得使用抗生素及抗菌药物，以免造成免疫失败。注射用禽霍乱弱毒菌苗，应使用配备的氢氧化铝胶液稀释，以减轻全身反应及延长免疫期，不可轻易用生理盐水或蒸馏水代替。稀释后的菌苗应在尽短时间内用完，并注意使用时的外界温度。

3.2 禽霍乱灭活菌苗

此类菌苗将细菌灭活后加入佐剂如氢氧化铝胶液、油乳剂、蜂胶等，以减缓吸收速度，延长抗原作用及免疫期。但是，它仅对特定的同一血清型产生免疫力。禽霍乱灭活菌苗存在的保护率低和免疫期短的一些问题，可能较弱毒活菌苗更为严重一些，同时需逐只注射，费工质时，且成本高，但安全性好于弱毒活菌苗。近几年国内外研制了含有几个不同血清型菌株的禽霍乱灭活菌苗，以及双型原生质体融合株灭活菌苗在提高免疫保护率和获得不同血清型之间的交叉免疫力等方面取得一定成绩，期望获得优质高效的新型菌苗，但尚未进入实用阶段。研制的禽霍乱荚膜亚单位苗在区域试验和使用中，认为已取得良好的保护力，且反应小、安全性好，不会散菌，但在生产实践应用上尚有一定局限性。在禽霍乱菌苗的研制及在生产实践应用中，禽霍乱蜂胶灭活苗显示了它许多优越性，它以蜂胶为佐剂，利用了蜂胶具有生物活性，能增强机体的非特异性和特异性免疫力，增强机体的吞噬活力，具有抑菌抗病毒的作用。试验表明，接种蜂胶苗4天后血清总蛋白、r-球蛋白显著提高，与该疫苗在接种后5～7天即可产生坚强免疫力是一致的。同时，接种该苗后保护率高达90％～96.5％，免疫力长达6个月以上，经在全国29个省、市、自治区的2亿只鸡、鸭、鹅等各种家禽临床应用表明，该苗具有安全可靠、易于注射、应激小、不影响产蛋、无毒副作用等特点，获国家级新兽药证书和国家级新产品证书。禽霍乱蜂胶灭活苗还可在低温冻结和室温等温度条件下保存较长时间，这也大大方便了临床使用。

追问：

那腹水如何治疗那？